Pneumococcal conjugate vaccination : clinical impact, reduced-dose schedules and immunologic responses

Streptococcus pneumoniae is een belangrijke bacteriële verwekker van hersenvliesontsteking (meningitis), bloedvergiftiging en van luchtweginfecties zoals longontsteking en middenoorontsteking. Naar schatting van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) sterven er wereldwijd gemiddeld elk jaar ten minste 1,6 miljoen mensen aan infecties veroorzaakt door pneumokokken, waarvan 0,7 tot 1 miljoen kinderen jonger dan 5 jaar. Het betreft vooral kinderen in ontwikkelingslanden waar onvoldoende medische zorg voorhanden is. De mens draagt regelmatig een pneumokok in de neus en keelholte en is het natuurlijk reservoir voor deze bacterie. Meestal leidt deze kolonisatie in de neus en keelholte niet tot een infectie, maar is er sprake van asymptomatische ‘kolonisatie’ of dragerschap. Vrijwel alle kinderen maken regelmatig perioden van pneumokokkendragerschap door. Het hoogste percentage dragerschap bij kinderen onder de 2 jaar is bij kinderen die regelmatig naar een kinderdagverblijf gaan of die contact hebben met andere kinderen binnen het gezin. Bij kinderen duurt de periode van kolonisatie met pneumokokken enkele weken tot maanden. Deze periode van dragerschap neemt af met het ouder worden van het kind en het rijpen van de afweer. Kinderen zijn de belangrijkste dragers en verspreiders van pneumokokken in de samenleving. De pneumokok is een bacterie die wordt omringd door een suikerkapsel bestaande uit polysacchariden. Er zijn meer dan 90 verschillende typen suikerkapsels (serotypen) bekend, elk met een unieke samenstelling. Het suikerkapsel is een belangrijke virulentie factor voor de bacterie; het bepaalt of de bacterie zich kan beschermen tegen de afweer van de mens, kan koloniseren in de neus en keel en of de bacterie ziekte kan veroorzaken. Een pneumokok zonder kapsel veroorzaakt over het algemeen geen ziekte. Pneumokokkeninfecties komen met name voor bij kinderen jonger dan 5 jaar vanwege het nog onrijpe immuunsysteem, bij oudere patiënten en bij patiënten met een gestoorde afweer. Functionele afweerstoffen gericht tegen het suikerkapsel blijken tegen ziekte te beschermen. Vanwege de hoge ziektelast werd er al vroeg in de 19e eeuw gestart met het ontwikkelen van een vaccin tegen de meest voorkomende kapseltypen van de pneumokok. Deze vaccins bestonden uit de polysaccharide kapselcomponenten. Echter, bij jonge kinderen bleken deze polysaccharide vaccins nauwelijks effectief, omdat op deze leeftijd nog geen afweerstoffen opgebouwd worden tegen pure polysacchariden. Een oplossing werd gevonden door de ontwikkeling van polysaccharide-eiwit-geconjugeerde vaccins, de zogenaamde conjugaatvaccins, waarbij de polysacchariden zijn gekoppeld aan een dragereiwit. Een kind kan vlak na de geboorte al goed afweerstoffen tegen eiwitvaccins maken. Als men een polysaccharide aan een eiwit koppelt, lijken bepaalde cellen van de afweer betrokken te worden bij de opbouw van afweerstoffen tegen polysacchariden en is ook bij jonge kinderen na vaccinatie een goede kapselspecifieke antistofreactie zichtbaar. Voor invoering van de pneumokokkenconjugaatvaccins werden 1993 en 2002 eerst de polysaccharide-eiwit conjugaatvaccins tegen respectievelijk Haemophilus influenzae type b (Hib) en Neisseria meningitidis type C (meningokokken type C), beide belangrijke verwekkers van hersenvliesontsteking, ingevoerd in het Nederlandse rijksvaccinatieprogramma. Beiden waren een groot succes. Naast een verminderde ziektelast bij gevaccineerde kinderen (direct effect), was er ook een afname van Hib en meningokokken C infecties bij ongevaccineerden in alle leeftijdsgroepen. Conjugaatvaccins leiden namelijk tot een afname van kolonisatie van de bacterie waartegen wordt gevaccineerd in de neus en keelholte. Gevaccineerde kinderen dragen minder vaak de bacterie bij zich waardoor deze minder wordt verspreid in de populatie en uiteindelijk nagenoeg verdwijnt. Daardoor verdwijnt ook de ziekte door deze bacterie. Dit fenomeen wordt ook wel indirect effect of herd-effect van de conjugaatvaccins genoemd (voor uitgebreide uitleg http://www.health. harvard.edu/video/herd-immunity). Een 7-valente pneumokokkenconjugaatvaccin (vanaf hier 7-valente vaccin of PCV7 genoemd) gericht tegen de zeven meest voorkomende pneumokokken serotypen bij kinderen jonger dan 5 jaar, werd in 2000 met succes ingevoerd in de Verenigde Staten. Het aanbevolen schema voor zuigelingen was 3 vaccinaties onder de leeftijd van 6 maanden gevolgd door een vierde vaccinatie in het tweede levensjaar (3+1-schema). Tevens werd een inhaalcampagne aanbevolen voor kinderen onder de 5 jaar. Na invoering van het 7-valente vaccin zag men bij gevaccineerde kinderen een >90% daling van invasieve pneumokokkenziekte (bloedvergiftiging en meningitis) veroorzaakt door de 7 pneumokokken serotypen die opgenomen waren in dit vaccin (vaccintypen). De daling in vaccintype invasieve ziekte ging echter gepaard met een lichte toename van invasieve ziekte door pneumokokken serotypen die niet in het vaccin waren opgenomen (niet-vaccintypen). De stijging van invasieve ziekte door niet-vaccintypen leek beperkt, waardoor in 2007, zeven jaar na invoering van het 7-valente vaccin in de Verenigde Staten, de netto reductie van alle invasieve pneumokokkenziekte bij kinderen jonger dan 5 jaar ongeveer 75% bedroeg. Ook werd na introductie van het 7-valente vaccin in de ongevaccineerde leeftijdsgroepen een sterke daling van de vaccintype pneumokokkenziekte gezien, in lijn met ervaringen van de eerdere ingevoerde conjugaatvaccins tegen Hib en Meningokokken C. Deze indirecte vaccineffecten droegen dermate bij aan de kosteneffectiviteit berekeningen van het 7-valente vaccin voor Nederland, dat deze in juni 2006 werd ingevoerd in het rijksvaccinatieprogramma. Alle zuigelingen geboren na 1 april 2006 krijgen sindsdien op de leeftijd van 2, 3, 4 en 11 maanden het 7-valente vaccin aangeboden